ટેમ્પો સેટ કરવો: પાર્કિન્સન રોગમાં D1/D5 ડોપામાઇન ઉત્તેજના વિશે આપણે શું શીખ્યા?

અમારું ધ્યાન TEMPO પ્રોગ્રામ પર છે, અને ખાસ કરીને, તાજેતરમાં પ્રકાશિત થયેલ TEMPO-2 ટ્રાયલ જેમાં પાર્કિન્સન રોગના શરૂઆતના લોકોમાં ફ્લેક્સિબલ-ડોઝ ટાવપેડનને મોનોથેરાપી તરીકે મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું. અને આજે મારી સાથે એવા વ્યક્તિ હોવાનો મને આનંદ છે જે આ ડેટાની ચર્ચા કરવા માટે ખાસ યોગ્ય છે, ક્લેવલેન્ડ ક્લિનિક, ક્લેવલેન્ડ, ઓહિયોના પ્રોફેસર હુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ, જે TEMPO-2 પ્રકાશનના મુખ્ય લેખક છે.

પ્રોફેસર ફર્નાન્ડીઝ, [00:01:00] "MDS પોડકાસ્ટ" માં આપનું સ્વાગત છે. તમને મળીને આનંદ થયો.

ડૉ. હુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: મને રાખવા બદલ આભાર.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: કદાચ શરૂઆત કરવા માટેનું શ્રેષ્ઠ સ્થાન સંખ્યાઓથી નથી, પરંતુ ચાલો આ કાર્યક્રમ પાછળના જીવવિજ્ઞાન અને ક્લિનિકલ તર્કમાં પ્રવેશ કરીએ. આપણે દાયકાઓથી ડોપામાઇન રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટનો ઉપયોગ કરી રહ્યા છીએ જે મુખ્યત્વે D2, D3 રીસેપ્ટર્સને ઉત્તેજિત કરે છે. તો D1 રીસેપ્ટર્સને પસંદગીયુક્ત રીતે લક્ષ્ય બનાવવાનો તર્ક શું હતો, અને તમે શું પ્રાપ્ત કરવાની આશા રાખી હતી જે પરંપરાગત એગોનિસ્ટ્સ કરી શક્યા નહીં?

અને શું પ્રાથમિક આકર્ષણ મુખ્યત્વે કેટલીક પ્રતિકૂળ ઘટનાઓને ટાળવા સાથે સંબંધિત હતું, અથવા શું બેઝલ ગેન્ગ્લિયા માર્ગો સાથે સંબંધિત કોઈ વ્યાપક શારીરિક તર્ક હતો?

ડૉ. હુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: હા, મને લાગે છે કે આ એક સરસ પ્રશ્ન છે અને મને રાખવા બદલ ફરીથી આભાર. D1 ફેમિલી ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ રીસેપ્ટર વિકસાવવાનું કારણ, જે ખાસ કરીને D1 અને D5 રીસેપ્ટર્સને ઉત્તેજિત કરે છે, તે D2, [00:02:00] D3, D4 રીસેપ્ટર એગોનિઝમ પર અસરકારકતાની દ્રષ્ટિએ અમને મળેલી સફળતામાંથી ઉદ્ભવે છે.

તો, આ D2 ફેમિલી રીસેપ્ટર એગોનિઝમ છે. આ, વિશ્વના વિવિધ ભાગોમાં, પ્રમીપેક્સોલ, રોપીનીરોલ અથવા પિરીબેડિલ, કદાચ છે. અને તેમાં કોઈ શંકા નથી કે ક્લિનિશિયનો અને દર્દીઓએ આ જૂની પેઢીના ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ્સમાં પાર્કિન્સનનાં લક્ષણો સુધારવામાં નોંધપાત્ર અસરકારકતાની પ્રશંસા કરી હતી.

અને મેં લાંબા સમયથી પ્રેક્ટિસ કરી છે જેથી મને યાદ આવે કે પાર્કિન્સનના લગભગ દરેક નવા નિદાન થયેલા દર્દીને ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ પર મૂકવામાં આવતો હતો. અને જો લેવોડોપા લેતા દર્દીઓમાં મોટર વધઘટ થતી હોય, તો લગભગ દરેકને ઓછામાં ઓછી જૂની પેઢીના ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ પર અજમાવવામાં આવશે.

પરંતુ અલબત્ત, જ્યારે આપણે આ ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ્સની વિચિત્ર આડઅસરો જોવાનું શરૂ કર્યું ત્યારે દુનિયા તૂટી ગઈ. આવેગ નિયંત્રણ વર્તન [00:03:00] વિકૃતિઓ, ઊંઘની અચાનક શરૂઆત, જેને આપણે ઊંઘના હુમલા કહીએ છીએ. મને લાગે છે કે અમારા ઊંઘના સાથીદારોને તે શબ્દ બહુ ગમતો નથી. પરંતુ પછી વજનમાં વધારો, પગમાં સોજો અને તેના જેવી બીજી બાબતો.

આ આડઅસરો, વ્યક્તિગત આડઅસરો, આ D2 ફેમિલી રીસેપ્ટર્સના વિતરણને કારણે હોવાનું માનવામાં આવે છે. તે ફક્ત સ્ટ્રાઇટોનિગ્રલ પાથવેમાં જ નહીં, પણ મેસોલિમ્બિક અને કોર્ટિકલ પાથવે અને અન્ય પાથવેમાં પણ ફેલાયેલા છે. અને તેથી, જો તમે આ D2 ફેમિલી રીસેપ્ટર્સને ઉત્તેજિત કરો છો, તો તમને માત્ર સારી વસ્તુઓ જ નહીં, પણ સંભવતઃ આડઅસરો પણ મળે છે.

હવે, સાચું કહું તો, આ ડોપામિનર્જિક આડઅસરો કોઈપણ ડોપામિનર્જિક દવા, ડોપામાઇન-વધારતી દવામાં જોઈ શકાય છે, પરંતુ તે ખરેખર લેવોડોપા અથવા MAO-B અવરોધકો, COMT અવરોધકોની તુલનામાં વધુ ટકાવારીમાં હતા. સામાન્ય, જેને આપણે સામાન્ય આડઅસરો કહીએ છીએ જેમ કે આભાસ, ઓર્થોસ્ટેટિક હાયપોટેન્શન, વધુ પડતી દિવસની ઊંઘ, આ જૂની પેઢીના ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ્સમાં વધુ ટકાવારીમાં જોવા મળી હતી.

વધુ પસંદગીયુક્ત D1/D5 રીસેપ્ટર એગોનિઝમ સાથે, આશા હતી કે તે પાર્કિન્સન રોગના મોટર લક્ષણોમાં સુધારો કરવામાં આ જૂની પેઢીના ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ જેટલું જ સારું રહેશે, પરંતુ આ આઇડિઓસિંક્રેટિક ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ આડઅસરો વિકસાવવાની આવૃત્તિ ઘણી ઓછી હશે, અને કદાચ સામાન્ય ડોપામિનર્જિક દવાઓની આડઅસરો વિકસાવવાની આવૃત્તિ પણ ઓછી હશે.

તો એ વચન હતું, અથવા એ આશા હતી જેણે D1 [00:05:00] ફેમિલી સિલેક્ટિવ ડોપામાઇન એગોનિસ્ટના વિકાસને આગળ ધપાવ્યો. હવે, સત્ય કહું તો, ભૂતકાળમાં એવા D1 એગોનિસ્ટ સંયોજનો હતા જેનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો હતો, અને ખરેખર તેઓએ મોટર લક્ષણોમાં સુધારો કર્યો હતો, પરંતુ કદાચ તેઓએ તેમાં ખૂબ સુધારો કર્યો હતો, અને તેમની પાસે ડિસ્કિનેસિયા વિકસાવવાની વૃત્તિ હતી. અને તેથી તેમને વિકાસમાં વધુ માર્કેટિંગ કરવામાં આવ્યું ન હતું. તાવાપડોનથી જે અલગ છે તે માત્ર એ નથી કે તે એક સિલેક્ટિવ D1/D5 રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ છે, પરંતુ તે પણ છે જેને આપણે આંશિક એગોનિસ્ટ કહીએ છીએ.

મતલબ કે એગોનિઝમ સંપૂર્ણ નથી, જેથી ઘણી બધી ડિસ્કીનેસિયા થાય, પરંતુ તે આ વિશિષ્ટ આડઅસરને ઘટાડવા માટે પૂરતું પસંદગીયુક્ત છે. શ્રેષ્ઠ પરિસ્થિતિ જેની અમે આશા રાખી રહ્યા હતા તે એ છે કે તે તેના જૂના પેઢીના ડોપામાઇન [00:06:00] ઉપલબ્ધ એગોનિસ્ટ, D2 રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ જેટલું જ અસરકારક હશે.

પરંતુ જૂના બિન-વિકસિત D1 એગોનિસ્ટ જેટલા જ સારા અને એટલા જ સારા, પરંતુ વ્યક્તિગત આડઅસરો થવાની શક્યતા ઓછી અને ડિસ્કીનેસિયા થવાની શક્યતા પણ ઓછી. આ આપણા માટે શ્રેષ્ઠ પરિસ્થિતિ છે.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: તે ખરેખર મદદરૂપ છે. તેથી તે આપણને ક્લિનિકલ પ્રોગ્રામ વિશેના પહેલા મુખ્ય પ્રશ્ન પર લાવે છે. તો TEMPO-1 અને TEMPO-2 બંનેએ પાર્કિન્સન રોગના પ્રારંભિક તબક્કાનો અભ્યાસ કર્યો હતો, પરંતુ અલગ અલગ ડોઝિંગ વ્યૂહરચનાઓ સાથે. તો TEMPO-1 માં નિશ્ચિત ડોઝ વ્યૂહરચના હતી અને TEMPO-2 માં લવચીક ડોઝિંગ વ્યૂહરચના હતી. તો TEMPO-1 માં જોવા મળતા અસરકારકતા સંકેતની નકલ કરવા ઉપરાંત TEMPO-2 એ શું ઉમેર્યું?

અને જ્યારે આપણે ટ્રાયલમાં લવચીક ડોઝિંગ વિશે વાત કરીએ છીએ, ત્યારે શું તેનો મોટાભાગે અર્થ એ થાય છે કે જો દર્દીઓ સહન કરી શકે તો તેમને ઉચ્ચ ડોઝ સુધી પહોંચવાની તક આપવામાં આવી હતી?

ડૉ. હ્યુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: હા. તો સાચું કહું તો, TEMPO-1, જે નિશ્ચિત માત્રા છે, અમે 5 [00:07:00] મિલિગ્રામ અને 15 મિલિગ્રામનો અભ્યાસ કર્યો કારણ કે પહેલાના તબક્કા 2 ના પરીક્ષણોમાં દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે કદાચ શ્રેષ્ઠ માત્રા કદાચ 5 થી 15 ની વચ્ચે છે. 15 થી વધુ કોઈપણ વસ્તુ વધુ આડઅસરો પેદા કરે છે, અને 5 થી ઓછી કોઈપણ વસ્તુ એટલી અસરકારક નહોતી જેટલી તમે 5 સુધી પહોંચો છો.

તો અમારું શ્રેષ્ઠ અનુમાન એ બે ડોઝ વચ્ચે છે. પરંતુ અમને ખાતરી નહોતી, તેથી એક ડોઝ લવચીક હોવો જોઈએ. પરંતુ તે આ બે ડોઝ વચ્ચે હોવાની શક્યતા છે, અને તેથી, અમે TEMPO-2 અને TEMPO-1 અભ્યાસ એકસાથે કર્યો. તેથી જો તમે કોઈ સાઇટ હોવ, તો તમને TEMPO-1 અથવા TEMPO-2 સોંપવામાં આવ્યા હતા, પરંતુ તે એકસાથે થઈ રહ્યા હતા.

અને ડિઝાઇનમાં તફાવત એ છે કે, શા માટે તમારે લવચીક ડોઝની જરૂર છે અને શા માટે તમારે નિશ્ચિત ડોઝની જરૂર છે? તો બંનેમાંથી કોઈ એકના ફાયદા અને ગેરફાયદા છે. લવચીક ડોઝ, દેખીતી રીતે [00:08:00] ફાયદો એ છે કે, જો આદર્શ ડોઝ 10 મિલિગ્રામ અથવા 9 મિલિગ્રામ હોય, તો તમને ખબર ન હોત કે જો નિશ્ચિત ડોઝ તમારી એકમાત્ર મુખ્ય અજમાયશ હોત, ખરું ને?

અને જો તમે તેને 5, 10 અને 15 નિશ્ચિત કરો છો, તો તમારે દરેક રેન્ડમાઇઝેશન માટે યોગ્ય સંખ્યા મેળવવા માટે ખૂબ મોટા અભ્યાસની જરૂર પડશે, અને તે એકનું અસમાન રેન્ડમાઇઝેશન હશે, કારણ કે છેલ્લા એકને સમાવિષ્ટ કરવું એ પ્લેસબો છે. તેથી તમારી પાસે ત્રણનું એક સારવાર રેન્ડમાઇઝેશન હશે, જે થોડું અસમાન છે.

તો, લવચીક ડોઝિંગનો આ જ ફાયદો છે... તે તમને અસરકારકતા અને સલામતીની દ્રષ્ટિએ શ્રેષ્ઠ ડોઝિંગમાં સત્યની નજીક લાવી શકે છે. હવે, જો તમને જોઈતી બધી બાબતો જણાવે તો ફક્ત લવચીક ડોઝિંગ જ કેમ ન હોય? લવચીક ડોઝિંગમાં એક નકારાત્મકતા છે, જો તમે કોઈને ચોક્કસ અંતર સુધી જવા માટે દબાણ ન કરો, [00:09:00] તો તેઓ ઓછી માત્રાથી સંતુષ્ટ થઈ શકે છે, અને પછી તમારી પાસે એવી દવા હશે જે કામ કરે છે, પરંતુ તમે ઇચ્છો તેટલી શ્રેષ્ઠ નહીં.

કદાચ પાર્કિન્સન મોટર સ્કોરમાં ફક્ત 3-પોઇન્ટનો સુધારો થશે, જો તમે તેમને દબાણ કરો તો 6 પોઈન્ટની જગ્યાએ, અને તેઓ કોઈપણ રીતે તે સહન કરી શક્યા, તેથી તમને બંને દુનિયાનો શ્રેષ્ઠ લાભ મળશે. તેથી, અમને લાગ્યું કે અમને બંનેની થોડી જરૂર છે. જો તેમને કોઈપણ સમયે રોકવાનો વિકલ્પ આપવામાં આવે તો તેઓ ક્યાં ઉતરશે તેના પર લવચીક ડોઝિંગમાં અમને વાસ્તવિક દુનિયાના અનુભવની નજીકની જરૂર હતી.

પરંતુ આપણે એ પણ જાણવાની જરૂર હતી કે જો આપણે તેમને ઓછી માત્રામાં દબાણ કરીએ અને જો આપણે તેમને વધુ માત્રામાં દબાણ કરીએ તો આપણે કેટલો સુધારો મેળવી શકીએ છીએ, અને આપણને કેટલા ડ્રોપ-ઓફ મળે છે? જો તેમની પાસે [00:10:00] એકમાત્ર વિકલ્પ હોત તો કેટલા લોકો 15 સહન નહીં કરે? બંનેએ અમને મહત્વપૂર્ણ પાઠ આપ્યા, અને મને લાગે છે કે પાછળની દૃષ્ટિ હંમેશા 20/20 હોય છે, અને અમે ખુશ છીએ કે અમે TEMPO-1 અને TEMPO-2 કર્યું.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: ખરેખર તો એ ખૂબ જ રસપ્રદ છે, અને બંને પોતાની રીતે કેમ મહત્વપૂર્ણ હતા તે સમજાવવા બદલ આભાર. ચાલો પરિણામની ચર્ચા તરફ આગળ વધીએ, કારણ કે મને લાગે છે કે ત્યાં એક મહત્વપૂર્ણ પદ્ધતિસરની ચર્ચા છે. તો શા માટે પ્રાથમિક પરિણામ તરીકે સંયુક્ત MDS-UPDRS ભાગ II અને III પસંદ કરવો?

અમારા શ્રોતાઓ માટે, ભાગ II રોજિંદા જીવનના અનુભવોના ગતિશીલ પાસાઓનું વર્ણન કરે છે, જ્યારે ભાગ III ક્લિનિશિયન દ્વારા રેટેડ ગતિશીલ પરિણામ છે. તો આ બંનેને શા માટે જોડવા?

ડૉ. હ્યુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: હા, તો એ એક સરસ પ્રશ્ન છે, રોજિંદા જીવનની પ્રવૃત્તિઓ અને ક્લિનિશિયન-રેટેડ મોટર સ્કોરને તમારા પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુ તરીકે શા માટે એકસાથે રાખો છો? આ કદાચ મોટાભાગે નિયમનકારી એજન્સીઓ દ્વારા સંચાલિત છે. અને તેથી યુએસ ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન, [00:11:00] ઉદાહરણ તરીકે, એક નવો ભાર મૂકે છે કે પ્રાથમિક પરિણામો દર્દીઓ સાથે સંબંધિત હોવા જોઈએ અને દર્દીઓ દ્વારા તેમની પ્રશંસા કરવાની જરૂર છે, ખરું ને?

તો આપણી પાસે સૌથી નજીકનું એક તેમનું રોજિંદા કાર્ય, તેમની રોજિંદા જીવનની પ્રવૃત્તિઓ છે, તેથી તે UPDRS ના ભાગ II માં સ્પષ્ટ રીતે દર્શાવવામાં આવ્યું છે. બીજી બાજુ, કેટલીકવાર જો તે ફક્ત દર્દી-સંચાલિત પરિણામ હોય, તો તેમાં થોડી વ્યક્તિલક્ષીતા હોય છે. તેઓ જાણતા નથી. તેમને અંધત્વ અને અભ્યાસ દવા અને વાસ્તવિક દવા અને તેના જેવી વસ્તુઓ મેળવવાની આશાઓ હોય છે.

અને તેથી જો તે ફક્ત વ્યક્તિલક્ષી ધોરણે હોય, તો તે સંબંધિત છે, પરંતુ તે વ્યક્તિલક્ષી પણ છે, ખરું ને? અને તેથી તમારે એક ઉદ્દેશ્ય માપની જરૂર છે. ઉદ્દેશ્ય માપ એ ક્લિનિશિયન-રેટેડ પાર્કિન્સન મોટર સ્કોર છે, જે MDS-UPDRS નો ભાગ III છે, જે દાયકાઓથી સમય-પરીક્ષણ હેઠળ છે. અને તેથી આપણે [00:12:00] ફરીથી બંને વિશ્વનો શ્રેષ્ઠ મેળવવાની આશા રાખીએ છીએ, જે D1 પસંદગીયુક્ત પરંતુ આંશિક એગોનિસ્ટ જેવું જ છે જે મિકેનિઝમ મુજબ બંને વિશ્વનો શ્રેષ્ઠ મેળવે છે, પરંતુ અહીં પ્રાથમિક પરિણામ માપમાં. જો તમે દર્દી-સંબંધિત વ્યક્તિલક્ષી પરિણામને વધુ સ્થિર, ઉદ્દેશ્ય ક્લિનિશિયન-સંચાલિત પરિણામ સાથે જોડો છો, તો તમને બંને વિશ્વનો શ્રેષ્ઠ મળશે.

આમ, ભાગ II વત્તા ભાગ III MDS- UPDRS નો જન્મ સંયુક્ત રીતે થયો.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: હા, ખરેખર તે ખરેખર રસપ્રદ છે, અને તે કદાચ આ સંયુક્ત સ્કોરે સારી મોટી સારવાર અસર કેમ દર્શાવી તેના પર પણ થોડો પ્રકાશ પાડી શકે છે, પરંતુ એકલા ભાગ II એ વધુ સાધારણ અસર દર્શાવી હતી, અને હકીકતમાં, PDQ-39 સારાંશ સૂચકાંકમાં નોંધપાત્ર સુધારો જોવા મળ્યો ન હતો. ટ્રાયલમાં જોવા મળેલા આ પ્રકારના અવલોકનોને સમાધાન કરવાનો આ એક રસ્તો હોઈ શકે છે.

શું તમને લાગે છે કે આ વાત સમજાય છે?

ડૉ. હ્યુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: હા. હા, પણ આમાં થોડી સૂક્ષ્મતા છે, ખરું ને? તો, તમારી પાસે [00:13:00] ભાગ II માટે, રોજિંદા જીવનની પ્રવૃત્તિઓમાં, MCID તરીકે ઓળખાતો ન્યૂનતમ તબીબી રીતે મહત્વપૂર્ણ તફાવત છે. માનો કે ના માનો, તે ફક્ત 1 પોઈન્ટ છે. જો તમારી પાસે પહેલા વિરુદ્ધ પછી અથવા પછી વિરુદ્ધ પહેલા 1.5 થી વધુ પોઈન્ટ હોય, તો તમારી પાસે તબીબી રીતે નોંધપાત્ર તફાવત છે.

અભ્યાસોએ ભાગ III, મોટર ભાગ માટે દર્શાવ્યું છે કે તમારે 3 પોઈન્ટની જરૂર છે. તેથી જો તમારો સ્કોર તે સમયે 15 હતો અને દર્દી તરીકે અભ્યાસ ડ્રગના સંપર્ક પછીનો તમારો સ્કોર હવે 12 છે, તો તે વધુ સારા માટે 3-પોઈન્ટનો સુધારો છે. તે ક્લિનિકલી નોંધપાત્ર છે. જ્યારે જો તમે 15 થી 13 અથવા 15 થી 14 સુધી સુધર્યા છો, તો તે એક આંકડાકીય સુધારો છે, પરંતુ તે કદાચ ક્લિનિકલી નોંધપાત્ર નથી, ઓછામાં ઓછું અમારા અભ્યાસોમાં, ખરું ને?

અને તેથી તમે ભાગ II [00:14:00] માં નોંધેલ સામાન્ય તફાવત ચોક્કસપણે, આંકડાકીય રીતે સામાન્ય છે, પરંતુ તે 1 ની થ્રેશોલ્ડ કરતા બમણાથી વધુ છે, જે આપણને ફક્ત એટલું જ જોઈએ છે. તેથી TEMPO અભ્યાસમાં, ઉદાહરણ તરીકે, લવચીક ડોઝિંગમાં, TEMPO-2 ટ્રાયલમાં, UPDRS ના II વત્તા III ના પ્લેસબોની તુલનામાં સંયુક્ત તફાવત 9 પોઈન્ટ હતો.

અને તેથી જો તમે 2 વત્તા 3 ના ન્યૂનતમ ક્લિનિકલી મહત્વપૂર્ણ તફાવતની ગણતરી કરો છો, તો તે 1 વત્તા 3 થશે, તે 4 થશે. તેથી સંયુક્ત માટે 4 તમારી થ્રેશોલ્ડ છે, અને અમને 9 મળ્યા છે, તેથી તે અમારી પ્રશંસા કરતા બમણા કરતાં વધુ છે. હવે, અહીં હું મારા કહેવા પર પાછા જઈશ, જો તમે લોકોને સહન કરતા વધારે સમય માટે ઉપર જવા માટે દબાણ કરો છો, અને તેમને કહો છો, "રોકો નહીં, તમે ફક્ત 15 પર જાઓ. તે તમારું લક્ષ્ય 15 છે." તેથી લવચીક [00:15:00] ડોઝિંગ અભ્યાસ માટે 15 મિલિગ્રામ સારવાર આર્મમાં, બેઝલાઇનની તુલનામાં II વત્તા III MDS-UPDRS નો સંયુક્ત તફાવત 12 પોઈન્ટ છે, તેથી તેણે ફક્ત લોકોને દબાણ કરીને ન્યૂનતમ ક્લિનિકલી મહત્વપૂર્ણ તફાવતને ત્રણ ગણો કર્યો છે.

તો, અહીં પાઠ એ છે કે જો તમારા દર્દી 15 મિલિગ્રામ સહન કરી શકે છે, તો સારવારની અસર વધુ મોટી થવાની શક્યતા છે. 5 મિલિગ્રામમાં, 11-પોઇન્ટનો તફાવત હતો. અલબત્ત, આ સમાન સહભાગીઓ નથી, સમાન સાઇટ્સ નથી, કારણ કે તમારે TEMPO-1 અથવા TEMPO-2 વચ્ચે પસંદગી કરવાની રહેશે.

તો થોડી ચલતાઓ છે, પણ મુખ્ય વાત એ છે કે, હા, ભલે તે ભાગ II માટે સામાન્ય લાગે છે, પરંતુ ભાગ III ની તુલનામાં ભાગ II માં ન્યૂનતમ તબીબી રીતે મહત્વપૂર્ણ તફાવત પણ વધુ સામાન્ય છે.

PDQ-39 પરના તમારા પ્રશ્નના સંદર્ભમાં, તે અમારા માટે આશ્ચર્યજનક નથી.

અમારા ક્લિનિકલ ટ્રાયલના અનુભવોએ દર્શાવ્યું છે કે [00:16:00] જીવનની ગુણવત્તા સોય ખસેડવામાં સૌથી છેલ્લી હોય છે. તે સામાન્ય રીતે લાંબા ગાળાના અભ્યાસમાં જોવા મળે છે. જીવનની ગુણવત્તામાં ફેરફાર કરવા માટે તમારે 6 મહિના, પ્રાધાન્યમાં 1 વર્ષ, એક્સપોઝરની જરૂર છે. જે અર્થપૂર્ણ છે, ખરું ને? તો, રોજિંદા જીવનની પ્રવૃત્તિઓમાં, તમે શું તપાસ કરી રહ્યા છો?

શું તમે સરળતાથી કપડાં પહેરી શકો છો, તમે સરળતાથી કપડાં બદલી શકો છો, તમારા હસ્તાક્ષર, તમારી વાણી, અને તેના જેવી વસ્તુઓ. જે સુધારાનું પ્રથમ સંબંધિત સ્તર છે. જીવનની ગુણવત્તામાં, અમે અન્ય લોકો સાથે વાતચીત, સામાજિક અલગતા, અને તેના જેવી બાબતોની તપાસ કરી રહ્યા છીએ.

તો આ એક ઉચ્ચ સ્તરનો સુધારો છે જેની તમે તપાસ કરી રહ્યા છો. તો સ્વાભાવિક છે કે, જો તમારા કાર્યમાં દરરોજ સુધારો થશે, તો કોઈક સમયે તે વધુ સારી સામાજિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા, સારી વાતચીત અને તેના જેવી બાબતોમાં પરિણમશે. પરંતુ તે તાત્કાલિક નથી. સંપર્કમાં આવ્યાના 3 મહિનાની અંદર તેની પ્રશંસા કરવી [00:17:00] ખૂબ મુશ્કેલ છે.

સામાન્ય રીતે, તમે તે 6 મહિનામાં અને ચોક્કસ એક વર્ષમાં જોશો. અમારા અભ્યાસો 26 અઠવાડિયા સુધી ચાલ્યા. અને તેથી તે મોટાભાગે ટૂંકા ગાળાના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ છે. અને તેથી તે આશ્ચર્યજનક નથી કે PDQ-39 ખૂબ આગળ વધશે નહીં.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: હા. તો જેમ તમે સમજાવ્યું છે તેમ, અસરકારકતા સંકેત પ્રભાવશાળી છે. પરંતુ એક આશ્ચર્યજનક શોધ એ હતી કે તવાપડોન બંધ કરવાનો દર 38% હતો, જ્યારે પ્લેસિબો સાથે 15% હતો અને પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ 24% સામે 4% હતી. અને આપણે તેના વિશે થોડી વાત કરી શકીએ છીએ, પરંતુ તવાપડોનની વાસ્તવિક સહનશીલતા વિશે વિચારતી વખતે આપણે તેનું અર્થઘટન કેવી રીતે કરવું જોઈએ?

અને શું આનો સંબંધ પરમાણુ સાથે છે કે તેને કેવી રીતે ટાઇટ્રેટ કરવામાં આવ્યું તેની સાથે? કારણ કે અહીં આપણે ફરીથી ઊંચાઈ વિશે વાત કરી રહ્યા છીએ.

ડૉ. હુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: મને લાગે છે કે તમે બરાબર સમજી ગયા છો કે બંને છે. તે [00:18:00] અર્થમાં પરમાણુ વિશે છે કે તે હજુ પણ ડોપામાઇન એગોનિસ્ટ છે, અને લેવોડોપા ઉબકા અને ઉલટી, ચક્કર અને ઊંઘનું કારણ બનશે. રાસાગિલિન પણ એ જ કામ કરશે, એન્ટાકાપોન પણ એ જ કામ કરશે.

અને તેથી આ દવા તેમાંથી મુક્ત નથી. પરંતુ મને લાગે છે કે આપણે આનું પણ સાવધાની સાથે અર્થઘટન કરવાની જરૂર છે. આ ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાંથી આપણે જાણવું જોઈએ કે આપણે આ વિશે સતર્ક રહેવું પડશે. પરંતુ વાર્તાનો બીજો ભાગ જે હું ખરેખર માનું છું તે ટાઇટ્રેશન પણ છે. ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં, તમારે થોડું ધીમું થવું પડશે જેથી દર્દીઓ અભ્યાસ સહન કરી શકે અને તેઓ અભ્યાસમાં રહી શકે.

પરંતુ તમારે ઝડપી પણ બનવું પડશે કારણ કે જો તે ખૂબ ધીમું હશે, તો તમે દર્દીઓ ગુમાવશો. તમે તેમને ફોલો-અપમાં પાછા નહીં જોઈ શકો. અભ્યાસ લાંબો થશે. તે વધુ ખર્ચાળ હશે. દર અઠવાડિયે અભ્યાસના વિસ્તરણમાં લાખો ડોલરનો ખર્ચ થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, TEMPO-2 માં, અમારી પાસે 100 ક્લિનિકલ ટ્રાયલ સાઇટ્સમાં 500 થી વધુ દર્દીઓ [00:19:00] છે.

તો કલ્પના કરો કે ખૂબ જ ધીમા ટાઇટ્રેશનને કારણે અભ્યાસમાં વધુ એક, બે અઠવાડિયા વિલંબ થાય તો ઘણા પૈસા અને સંસાધનો વધુ ખર્ચ થશે. તેથી, શક્ય હોય તેવા અભ્યાસની રચના કરવી એ હંમેશા વિજ્ઞાન અને કલા છે, પરંતુ તેમાં તમારી પાસે શું છે તે બતાવવાની સૌથી વધુ તક પણ હશે.

અને તેથી ખુશ માધ્યમ શોધવામાં આ અમારું શ્રેષ્ઠ અનુમાન છે. પરંતુ વ્યક્તિગત રીતે, ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સ દર્શાવે છે કે તમારો શ્રેષ્ઠ અનુમાન વધુ ધીમો હોઈ શકે છે, મને લાગે છે. તેથી આ વિશે સારા સમાચાર વાસ્તવિક દુનિયામાં છે, આપણે ગમે તેટલું ધીમું હોઈ શકીએ છીએ. અને ક્લિનિશિયન તરીકે, આપણે લેવોડોપાને અડધા, ક્વાર્ટરમાં, ગમે તે રીતે ઇચ્છીએ છીએ તે રીતે કાપી નાખીએ છીએ.

અમે અમારા દર્દીઓને કહીએ છીએ કે, જેઓ આડઅસરો પ્રત્યે ખૂબ જ સંવેદનશીલ છે, તેઓ ત્રણ અઠવાડિયા સુધી દિવસમાં ત્રણ વખત અડધી ગોળી લો. અમે અમારા [00:20:00] દર્દીઓ જે કહે છે તે પ્રમાણે ચાલીએ છીએ, અને અમને થોડા વધુ સર્જનાત્મક અને ટાઇટ્રેશનમાં ધીમા બનવાથી કંઈ રોકી શકતું નથી. તેથી મારી આગાહી છે કે, વાસ્તવિક દુનિયામાં, ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં આપણે જે કર્યું છે તેના કરતાં આપણી પાસે ટાઇટ્રેશન ધીમું હશે, બધા દર્દીઓ માટે નહીં.

પરંતુ તે હજુ પણ થશે. આ આડઅસરો આપણા શ્રેષ્ઠ ઇરાદાઓ છતાં પણ થશે. અને પછી કેટલાક દર્દીઓ માટે, તે દવા ન પણ હોય શકે, પરંતુ મને લાગે છે કે મોટાભાગના અન્ય દર્દીઓ માટે, જો આપણે તેને ધીમા ટાઇટ્રેશનમાં કરીએ, તો આપણે આપણા દર્દીઓને તે શરૂ કરતા પહેલા પૂરતી સલાહ આપીએ, તો તેઓ તેના ફાયદાની ખૂબ પ્રશંસા કરશે.

અરે વાહ.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: મને ખાસ રસપ્રદ લાગે છે કે આ જ દવાનો રોગની શરૂઆતમાં અને પછીથી લેવોડોપાના પૂરક તરીકે પણ અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે. TEMPO-3 શું છે, ફક્ત TEMPO-3 પર થોડી વાત કરીએ તો, તમને શું લાગે છે કે આ D1/D5 ઉત્તેજના [00:21:00] પાર્કિન્સન રોગના માર્ગમાં ક્યાં ફિટ થઈ શકે છે તે વિશે આપણને શું કહે છે?

અને એ પણ સમજવું કે આ પરીક્ષણોએ પાર્કિન્સન રોગના પ્રારંભિક તબક્કામાં અને કદાચ વધુ અદ્યતન દર્દીઓને આગળ ધપાવ્યા છે જેઓ પહેલાથી જ લેવોડોપા પર છે. પરંતુ દર્દીઓનો એક મોટો જૂથ છે જે આ બંનેની વચ્ચે છે. અમારા મોટાભાગના દર્દીઓ કદાચ તેમાં આવી શકે છે.

તમને શું લાગે છે કે D1/D5 ઉત્તેજના ક્યાં યોગ્ય છે?

ડૉ. હ્યુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: હા. મને લાગે છે કે આ એક સારો પ્રશ્ન છે. પણ મને લાગે છે કે આ દવાનો શ્રેષ્ઠ ઉપયોગ કેવી રીતે થાય છે તેની સતત તકેદારી અને દેખરેખ આપણને મદદ કરશે, ખરું ને? કારણ કે આપણી પાસે ફક્ત ત્રણ ક્લિનિકલ ટ્રાયલ છે, જે વસ્તીના ચરમસીમામાં મુખ્ય ક્લિનિકલ ટ્રાયલ છે.

તે ખૂબ જ આત્યંતિક નથી કારણ કે એડવાન્સ્ડ પર આત્યંતિક અંત ઉપકરણ-સહાયિત ઉપચાર અને તેના જેવી વસ્તુઓ પર ક્લિનિકલ ટ્રાયલ માટે વધુ છે. તેથી તે થોડું છે, તે મધ્યમ છે, મધ્યમ એડવાન્સ્ડ એક અભ્યાસ છે, અને પછી તમારી પાસે બે અન્ય અભ્યાસો પર ખૂબ જ શરૂઆત છે. અને તમારી પાસે ઘણા લોકો છે [00:22:00] જેઓ દિવસમાં ત્રણ વખત લેવોડોપા લેવાનું ઠીક કરી રહ્યા છે.

તકનીકી રીતે તેઓ ઘસાઈ રહ્યા નથી, પરંતુ તેઓ સુધારાથી પણ લાભ મેળવી શકે છે, ખરું ને? તમારી પાસે તેમાંના ઘણા બધા છે. અને શું આપણે તવાપડોન પર કોઈને અજમાવતા પહેલા ઘસાઈ જવાની રાહ જોવી પડશે, કદાચ તમારો પ્રશ્ન છે. આપણે નથી કરતા, પરંતુ મને લાગે છે કે જ્યારે ... જેમ જેમ આપણે દવાનો ઉપયોગ કેવી રીતે કરવો તે શીખી રહ્યા છીએ, હું ક્લિનિશિયનોને પહેલા સત્તાવાર સંકેતમાં તેનો ઉપયોગ કરવા માટે પ્રોત્સાહિત કરીશ.

મતલબ કે તમને પાર્કિન્સનનાં નવા દર્દીઓનું નિદાન થયું છે. તેઓ હવે લક્ષણો ધરાવે છે. તેઓ સારવાર માટે તૈયાર છે. આ એક વાજબી વિચારણા હશે. તમારી પાસે લેવોડોપા છે, તમે નવી દવા, તાવાપેડોન, એકવાર ઉપલબ્ધ થાય તે પછી અજમાવી શકો છો, અથવા તમે અન્ય, ઉદાહરણ તરીકે રાસાગિલિન, અથવા અન્ય MAO-B અવરોધકો અજમાવી શકો છો.

આ બધા વિકલ્પો છે ને? અને પછી જ્યારે તેઓ લેવોડોપા પર હોય અને તેઓ મોટર [00:23:00] વધઘટનો અનુભવ કરી રહ્યા હોય, દરેક ડોઝ પછી તેઓ OFF સમયનો અનુભવ કરી રહ્યા હોય, તો તે પણ તાવાપડોન માટે એક સારો વિકલ્પ હશે. વચ્ચેની દવા કદાચ થોડી પાછળ રહેશે અને આ દવા શું કરી રહી છે અને તેનો ઉપયોગ કેવી રીતે કરવો તે અંગે તમારા સામાન્ય આરામની ભાવનાની જરૂર પડશે. ટાઇટ્રેશન કેટલું ઝડપી કે ધીમું હોવું જોઈએ, અને તમારે કયા દર્દીની શોધ કરવી જોઈએ.

અને આ તે જગ્યા છે જ્યાં દવાની કળા ભૂમિકા ભજવે છે. સાચું કહું તો, અમે ઘણી વાર મધ્યમ વસ્તીનો પ્રયાસ કર્યો છે જે તમે ખૂબ ઇચ્છો છો અને અમે બધા તેના માટે બૂમ પાડીએ છીએ. મધ્યમ વસ્તીનું શું? અને કમનસીબે, ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં મધ્યમ વસ્તી ખૂબ જ મુશ્કેલ હોય છે. અમારી પાસે એવી દવાઓ છે જે શરૂઆતમાં અને મધ્યમ અદ્યતન બંનેમાં કામ કરે છે.

તમે તેને મધ્યમાં મુકો છો, પ્લેસબો કરતાં કોઈ ફરક નથી. આમાં કંઈક એવું છે કે કદાચ આપણા અંતિમ બિંદુઓ થોડા દૂર છે, કદાચ આપણી પાસે વસ્તીને થોડી વધુ વ્યાખ્યાયિત કરવા માટે [00:24:00] છે, પરંતુ જે "અરે, હું ઠીક છું. હું વધુ સારો હોઈ શકું છું, પણ હું ખરાબ નથી," અને તમે તેમનું પરીક્ષણ કરો છો, સામાન્ય રીતે ઉદ્યોગ માટે તેમાં રોકાણ કરવું ખૂબ જ જોખમી હોય છે કારણ કે તેઓ કોઈ ફરક બતાવતા નથી, અને પછી તેમની પાસે નકારાત્મક અજમાયશ હોય છે, અને પછી તમે તે બધા પૈસા વ્યર્થ ખર્ચ્યા હોય છે.

હવે, દુનિયા બદલાઈ ગઈ છે. જેમ તમે નોંધ્યું છે, અમે હવે પ્રાથમિક અંતિમ બિંદુના ભાગ રૂપે ભાગ II નો સમાવેશ કરી રહ્યા છીએ. અમે તે સમયે એવું કર્યું ન હતું કારણ કે અમે હંમેશા ભાગ III હતા, અને કદાચ દર્દીની પ્રશંસાને ધ્યાનમાં રાખીને, મધ્યમ જૂથ હવે પોતાના માટે એક સંકેત મેળવી શકે છે. તેથી તે હજુ પણ વિકસિત થઈ રહ્યું છે અને હા, ચોક્કસપણે આ પોડકાસ્ટે મને એવો વિચાર આપ્યો કે કદાચ આપણે આનો ફરીથી પ્રયાસ કરવો જોઈએ પરંતુ ભાગ II અને III સંયુક્ત કરવો જોઈએ.

અરે વાહ.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: ખરેખર અદ્ભુત. હવે, આ મારો તમને છેલ્લો પ્રશ્ન છે. તો જો તમારે આ પોડકાસ્ટ સાંભળીને મૂવમેન્ટ ડિસઓર્ડર્સ ક્લિનિશિયનને [00:25:00] તવાપડોન વિશે એક વ્યવહારુ સંદેશ આપવો પડે, તો તે શું હશે?

ડૉ. હ્યુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: મને લાગે છે કે હું જે સૌથી મોટો પાઠ આપી શકું છું તે એ છે કે જ્યારે તમે તવાપડોનનો ઉપયોગ કરવાનું વિચારી રહ્યા હોવ ત્યારે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં મળેલી માહિતીનો ઉપયોગ શરૂઆતના બિંદુ તરીકે કરો. હજુ પણ ઘણી બધી બાબતો છે જે આપણે જાણવાની જરૂર છે, અને ચોક્કસપણે દરેક દર્દી અલગ હોય છે, ખરું ને?

જે દર્દીઓ ખૂબ જ સંવેદનશીલ હોય અથવા જરૂરિયાત કરતાં વધુ ઝડપી હોય, જેમને ખૂબ જ ઝડપથી, ખૂબ જ સરળતાથી લક્ષણો નિયંત્રણની જરૂર હોય, તેમના માટે ટાઇટ્રેટ કરવાની જરૂર કરતાં ધીમી ગતિએ કરો. તેથી ક્લિનિકલ ટ્રાયલ ફક્ત તમારા માટે પ્રારંભિક માર્ગદર્શિકા છે. પરંતુ રસ્તો, સફર, ખરેખર તમારા અને તમારા દર્દી દ્વારા મળીને નકશાબદ્ધ કરવામાં આવે છે.

અને પછી બીજો એક બોધપાઠ એ છે કે આ પસંદગીયુક્ત D1 એગોનિઝમ વિશે વધુ પડતા શુદ્ધ ન બનો. કોઈપણ ડોપામિનર્જિક દવા કોઈપણ આડઅસરનું કારણ બની શકે છે. યોગ્ય કાર્યપદ્ધતિ સાથે ટકાવારી [00:26:00] ઓછી હોવી જોઈએ, પરંતુ તે ગેરહાજર નથી. અહીં અને ત્યાં થોડી આડઅસરોથી નિરાશ ન થાઓ.

તે સંપૂર્ણ પરમાણુ નથી. અમારા મતે, તે ચોક્કસપણે ખૂબ જ સુધારેલ પરમાણુ છે, પરંતુ તે સંપૂર્ણ પરમાણુ નથી.

ડૉ. દિવ્યાની ગર્ગ: પોડકાસ્ટનો અંત કરવા માટે આ ખૂબ જ સારા સંદેશાઓ છે. પ્રોફેસર ફર્નાન્ડીઝ, આજે મારી સાથે જોડાવા બદલ ખૂબ ખૂબ આભાર.

ડૉ. હ્યુબર્ટ ફર્નાન્ડીઝ: મને આનંદ છે